随着衰老的进程，多个器官系统的功能逐渐下降，大脑也会经历结构和认知能力的改变。衰老被认为是多种常见神经退行性疾病的重要风险因素。其中，“炎症衰老”是一个显著特征，表现为促炎细胞因子的产生增加。神经炎症与衰老之间存在密切相关性，衰老过程中，小胶质细胞和浸润的免疫细胞数量增多，从而加剧了脑组织和神经元细胞的损伤。核因子κB（NF-κB）则是小胶质细胞促炎细胞因子分泌的重要调控因子。尽管已经开发出超过700种NF-κB抑制剂，但迄今为止，尚未有获得人类使用的批准药物。

外泌体被视为一种新型的治疗手段或药物递送系统，能够将蛋白质和核酸等物质有效转运至靶细胞。今天，我们分享一项发表在《Experimental & Molecular Medicine》（IF：95）的研究，主题为“Exosome-based targeted delivery of NF-κB ameliorates age-related neuroinflammation in the aged mouse brain”。该研究团队开发了搭载非降解形式IκB（srIκB）的工程化外泌体（Exo-srIκB），并在多种炎症性疾病模型中进行了测试。本研究旨在探讨Exo-srIκB对衰老相关神经炎症的治疗效果、作用靶细胞及其在治疗相关神经退行性疾病中的潜在价值。

在研究中，老年小鼠的大脑炎症反应被发现显著增加。研究显示，在老年小鼠的大脑皮层中，Iba-1阳性细胞的数量明显高于年轻小鼠。这些结果进一步显示，衰老导致小鼠大脑中炎症反应的增强，NF-κB通路的激活，以及在转录组水平上基因表达模式的变化，涉及多个与炎症相关的生物学过程。

此后，研究通过单细胞转录组学分析，评估Exo-srIκB处理对老年小鼠大脑中不同细胞类型及其状态的影响。结果表明，Exo-srIκB处理能有效降低老年小鼠大脑中的部分炎症因子和趋化因子的水平。单细胞转录组分析成功地识别出不同处理组小鼠大脑中多种细胞类型及其比例，为进一步研究Exo-srIκB对免疫细胞的影响奠定了基础。

研究还发现，衰老与Exo-srIκB处理显著改变了大脑免疫细胞的类型及状态。Exo-srIκB处理能够抑制巨噬细胞向促炎状态转变，并调节相关细胞因子和趋化因子的表达。这表明，Exo-srIκB在调整免疫细胞激活状态和细胞间动态变化方面具有重要作用。

此外，研究分析了不同处理组免疫细胞之间的细胞-细胞间通信变化，指出Exo-srIκB处理能够显著调节小胶质细胞与巨噬细胞之间的相互作用，包括关键信号通路的影响。这可能是Exo-srIκB调控衰老相关神经炎症中免疫细胞浸润的重要机制。

综上所述，本研究揭示了NF-κB在衰老小鼠大脑中的重要角色。Exo-srIκB不仅作用于与年龄相关的活化巨噬细胞和小胶质细胞，还显著改变了这些细胞与T细胞和B细胞之间的相互作用。尽管当前研究存在一定局限，例如无法充分捕获成熟神经元，但结果表明，Exo-srIκB有望作为治疗衰老相关神经炎症的有效药物，为未来基于外泌体的疗法和药物递送系统的发展提供了重要理论依据，特别是在尊龙凯时的研究和应用方向上，将进一步推动相关领域的进展。